十多年來，人工智慧一直被譽為能大幅加速藥物探索的利器。然而，儘管投入了數十億美元，真正進入臨床應用的 AI 設計藥物卻相對稀少。這部分是因為嚴謹的藥物測試時程難以壓縮，也部分因為藥物開發本身就極其困難。

Google DeepMind 的衍生公司 Isomorphic Labs，承襲了 DeepMind 榮獲諾貝爾獎的蛋白質結構預測研究，目前可能正取得最大的進展。該公司已與 Novartis 和 Eli Lilly 簽署了重要的藥物探索合作協議，並於近期募得 21 億美元資金。

今年二月，Isomorphic Labs 發布了一份技術報告，詳細介紹其全新的 Isomorphic Drug Design Engine (IsoDDE) 系統。這個系統旨在發現蛋白質上藥物可以結合的「口袋」，並全面預測蛋白質與藥物分子之間的交互作用。

IEEE Spectrum 採訪了 Isomorphic Labs 機器學習組織的團隊負責人 Adrian Stecuła，探討 AI 距離成為設計新藥的實用工具還有多遠。

超越 AlphaFold

AlphaFold2 和 AlphaFold3 對於計算生物學而言是巨大的飛躍。為何這些模型不足以實際設計藥物？

Adrian Stecuła：AlphaFold2 最終獲得諾貝爾獎的肯定，因為它可說是解決了蛋白質摺疊的問題。但蛋白質並非獨立存在，對吧？它們會與各種其他生物分子相互作用，包括核酸、小分子配體、離子以及其他蛋白質。

AlphaFold3 引入了一種方法，能將這些細胞生物分子的其餘部分作為單一框架的一部分進行建模。因此，我們突然擁有了一個單一模型，可以同時模擬所有這些交互作用。

話雖如此，自 AlphaFold3 發布以來，許多研究團隊已從「結合口袋新穎性」的角度對其進行評估。結果顯示，當結合口袋與訓練資料集的距離越遠，模型的表現就會下降。

因此，如果我們將成功定義為「模型能多好地將特定配體與特定蛋白質摺疊」，那麼當這些系統變得越新穎，其性能就會下降。但在藥物探索中，我們理想上確實希望追求新穎的作用機制，這可能涉及鎖定從未被觀察到的結合口袋。因此，讓我們的模型能夠泛化到這些與訓練資料相距甚遠的區域，絕對至關重要。

Isomorphic Drug Design Engine (IsoDDE) 如何解決這些限制，它究竟預測了什麼？

Stecuła：要創造一個最終能成為藥物的分子，需要的遠不止結構預測。你不僅需要預測配體與蛋白質的結合位置，還可能需要預測其結合方式、結合緊密程度，以及配體的許多其他特性，以及配體如何與體內其他蛋白質相互作用。

IsoDDE 是一個統一的計算系統，適用於多種不同的預測目標。作為 IsoDDE 技術報告的一部分，我們描述了其中三個預測目標，分別是結構預測、結合口袋識別和結合親和力預測。[編者註：結合親和力衡量分子與目標蛋白質結合的強度。]

尋找隱藏的蛋白質結合口袋

在您關於 IsoDDE 的技術報告中，您強調了一個關鍵案例，涉及一種名為 cereblon 的蛋白質及其「隱藏結合口袋」。首先，您能向讀者介紹這種蛋白質以及什麼是隱藏結合口袋嗎？

Stecuła：cereblon 是靶向蛋白質降解途徑中最重要的、也是研究最透徹的蛋白質之一。它是細胞內負責降解蛋白質機制的一部分。[編者註：有些藥物利用 cereblon 來標記致病蛋白質，使其被細胞破壞。]

而隱藏結合口袋是指蛋白質表面上不明顯的口袋，也就是說，在蛋白質的未結合狀態下，如果你單獨觀察蛋白質，那裡並不會有空腔。這個口袋只有在結合了恰到好處的配體時才會打開。所以你可以將其想像成：你需要一把完美的鑰匙才能打開這把鎖。

您如何利用近期發表的 cereblon 研究成果來驗證 IsoDDE？

Stecuła：今年一月，《Nature》期刊發表了一篇論文，揭示了這種蛋白質表面上一個全新、前所未見的隱藏結合口袋。首先我們提出問題：IsoDDE 能否僅使用蛋白質序列作為輸入，就找到這個口袋？我們成功地完美預測了這個隱藏結合口袋的位置。再次強調，這個口袋此前從未被公開過。

第二個問題是：IsoDDE 能否準確預測配體如何與蛋白質結合？我們能否重現《Nature》論文中顯示的晶體結構？結果模型能夠將正構配體（位於已知結合位點）以及異構配體（位於新的隱藏結合口袋）精準地放置在完美的位置。

現今大多數藥物都是小分子——相對簡單的化合物，能與蛋白質結合。IsoDDE 是否擴展了治療疾病的工具箱？

Stecuła：我認為機器學習在藥物設計領域的許多希望，都圍繞著讓更多蛋白質靶點變得可被藥物作用。許多疾病已經有已知的相關蛋白質。因此我們知道，如果能針對特定的蛋白質，就有機會幫助受特定疾病困擾的患者群體。

但在許多情況下，與該疾病相關的蛋白質並沒有容易被藥物作用的結合口袋或機制。IsoDDE 正在使我們能夠找到這些機制。此外，這些方法不僅適用於小分子，也適用於抗體、分子膠和胜肽。這不僅是影響小分子設計的突破，其他治療模式也將從中受益。

AI 在藥物探索領域備受炒作。人們普遍對這個領域的現狀有什麼誤解？

Stecuła：或許誤解在於，人們認為只要我們能夠準確地建模結構，藥物探索問題就已經解決了。我們相信，要真正對這些系統進行建模，需要一個像 IsoDDE 這樣，具備多種其他預測目標的統一系統。

我們將繼續改進 IsoDDE 報告中已披露的預測目標性能，並將繼續推進尚未披露的預測目標。

您是否認為藥物探索過程將會更加自動化，由 AI 系統生成假設、測試假設並分析結果？

Stecuła：絕對如此。我們的總裁 Max Jaderberg 在他的 TED AI 演講中，就藥物探索中「代理工作流程」的未來進行了精彩的闡述。我完全相信這將是我們共同未來的一部分。